特色实验室：德国柏林理工大学Roderich Süssmuth研究组
Feglymycin：一种新型抗菌肽
近来多药耐药细菌的出现已经引起寻找新型抗细菌药物的热潮。德国柏林理工大学的Roderich Süssmuth研究组正在研究一种针对葡萄球菌酶的值得关注的多肽------Feglymycin。
细菌和真菌合成的天然化合物表现出广泛的化学和生物多样性。通过进化选择过程，这些天然化合物有很好的结构多样性，具有大多数合成化合物无法比拟的特异性和复杂的生物活性。这些化合物的基本生物合成机制是核糖体，但是细菌和真菌也可以通过非核糖体多肽合成酶(NRPS)来合成结构更加多样的多肽。与核糖体生物合成相比，非核糖体生物合成不限制于20个蛋白来源的氨基酸基本单位，它允许各种非蛋白来源的氨基酸的整合。
此外，由非核糖体多肽合成酶形成的多肽通常包含结构修饰，例如，分支和环化结构的形成、甲基化、糖基化和卤化。这些多肽为细菌和真菌在细胞与细胞之间传导的新结构多样性及化学武器打开了大门。通过非核糖体合成的多肽包括抗菌素（如青霉素、万古霉素和达托霉素），免疫抑制剂（如环孢霉素），细胞生长抑制剂（如博莱霉素）。
Feglymycin是通过非核糖体多肽合成酶合成的多肽，属一种13-mer的线性肽，原先从链霉菌丝 DSM 11171中分离得到。研究发现，Feglymycin具有抗细菌和抗病毒双重活性，它含有非蛋白来源的氨基酸Hpg (4-hydroxyphenylglycine) 和 Dpg (3,5-dihydroxyphenylglycine) [Ref 1]。 Hpg和Dpg被发现存在于有重要临床意义的糖肽抗生素（如万古霉素、替考拉宁Teicoplanin）、酯缩多肽抗生素（如持久杀菌素Enduracidin、雷冒拉宁Ramoplanin）、和脂己肽芳香霉素（Lipohexapeptide Arylomycin）。
图
1 Feglymycin结构和氨基酸序列及晶体结构
另外，Feglymycin在分子中央部分具有醒目的D和L氨基酸替换。由Sheldrick及其同事得到的晶体结构表明，两个Feglymycin分子能形成反平行双螺旋二聚体，通过在酚OH基团之间形成的分子内氢键获得稳定[Ref 2]。
在2009年Süssmuth研究组通过片段缩合获得首个全合成的Feglymycin，并对该化合物的抗细菌和抗病毒活性进行了详细研究[Ref 3]。已发现，Feglymycin能抑制在艾滋病毒感染中合胞体syncytia结构（IC50 = 1.9 µg/ml）形成。此外， Feglymycin对多药耐药菌株Staphylococcus aureus具有抗菌活性（IC50= 1-2 µg/ml，MICs =1-4 µg/ml）[Ref 3]。
图2 肽聚糖（Peptidoglycan）生物合成示意图，已知抗生素的肽聚糖生物合成和Feglymycin已识别的靶物。
Süssmuth研究组还报道，Feglymycin能抑制细菌胞壁的生物合成。Feglymycin 与万古霉素不同，万古霉素抑制肽聚糖生物合成的后期步骤，而Feglymycin似乎在较早期就抑制细胞壁的生物合成。在大肠杆菌MurA-MurF酶的过度表达代表了生物合成的起始阶段，对此作 LC-MS检测发现，Feglymycin特异性地抑制2种酶， MurA (enolpyruvyl-UDP-GlcNAc synthase 合成酶) （Ki=0.33 µM）和 MurC (UDP-N-acetyl-muramyl-L-alanine ligase连接酶)（Ki=3.4 µM ） [Ref 4]。 进一步的实验表明，Feglymycin也抑制葡萄球菌S. aureus的MurA 和MurC酶。因此，Feglymycin是首个被发现的抑制MurC酶的天然化合物，也是仅有的第二种MurA-MurF酶的天然化合物抑制剂[Ref 4]。
将来研究方向
Süssmuth group将来研究重点在对各种Feglymycin残基的结构关系和feglymycin生物合成基因簇的研究。 他们希望对该十分有趣的分子及其作用模式能有深层次的认识，以使其成为未来抗生素治疗的一个主要引导结构。
参考文献
- Vértesy L, Aretz W, Knauf M, et al: Feglymycin, a Novel Inhibitor of the Replication of the Human Immunodeficiency Virus. In: J Antibiot 1999, 4, S. 374-382.
- Bunkóczi G,Vértesy L, Sheldrick GM: The Antiviral Antibiotic Feglymycin: First Direct-Methods Solution of a 1000+ Equal-Atom Structure. In: Angewandte Chemie 2005, 9, S. 1364-1366.
- Dettner F,Hänchen A, Schols D, et al: Total synthese des antiviralen Peptidantibiotikums Feglymycin. In: Angewandte Chemie 2009, 10, S. 1888-1893.
- Rausch S,Hänchen A, Denisiuk A, et al: Feglymycin is an inhibitor of the enzymes MurA and MurC of the peptidoglycan biosynthesis pathway. In: ChemBioChem 2011, 8, S. 1171-1173.
