TMB作为实现精准免疫治疗的潜力股,这些你都了解吗?-技术前沿-资讯-生物在线

TMB作为实现精准免疫治疗的潜力股,这些你都了解吗?

作者:菁良科技(深圳)有限公司 2021-08-19T10:29 (访问量:5594)

虽然免疫检查点抑制剂(ICI)疗法现已取得了突破性的进展,但也不是在所有患者中都具有理想的疗效。


目前在临床上使用的生物标记包括PD-L1以及MSI-H / dMMR,但因其灵敏度和特异性均不佳,所以为了寻求更好的ICI治疗反应预测,肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB) 作为新兴的生物标志物出现,此前TMB的获批也是引起了较多争议。

关于TMB

TMB是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数,通常用每兆碱基多少个突变表示(mut/Mb),在早期研究中也直接以突变数量表示。TMB可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度,预测多种肿瘤的免疫治疗疗效。

在不同的肿瘤类型之间以及在相同的肿瘤类型内,TMB值都可以有很大差异。此外,尽管不是所有的肿瘤类型的TMB都高,但是总会有几个TMB高的患者。因此与MSI-H / dMMR生物标志物类似,由于其具有肿瘤不可预知的适应症,TMB也是有望在多种肿瘤类型中作为生物标志物使用。

目前免疫治疗确定的3个标志物—TMB,MSI 和 PD-L1 表达之间:

  • 同时具备 3 个标志物的患者比例仅为 0.6%
  • MSI-H和TMB-H似乎具有一定的相关性,83%的MSI-H患者同时为TMB-H,而只有16%的TMB-H是MSI-H
  • TMB和PD-L1则相互独立,同时TMB-H和PD-L1阳性者对ICI反应最佳


TMB的临床研究
2014年首次在黑色素瘤中发现了 TMB 和CTLA-4 抗体的疗效具有相关性。

2015年,回顾接受帕博利珠单抗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者数据,发现具有更高 TMB 的患者具有持续临床获益和无进展生存期(PFS)改善,这也提供了TMB和PD-L1可能作为独立生物标志物的证据。

2018年NCCN 指南首次将 TMB 列入 NSCLC 患者的免疫治疗疗效预测标志物。

TMB作为生物标志物的用途不仅限于NSCLC,在KEYNOTE-158研究中,在肛管癌、胆管癌等10种不同实体瘤发现,TMB-H(≥ 10 mut/Mb)的患者使用帕博利珠单抗比 TMB<10 mut/Mb 的患者具有更高的 ORR(29% vs 6%)。

2020 年 6 月FDA批准了帕博利珠单抗单药用于标准治疗后进展的晚期 TMB-H(≥ 10 mut/Mb)患者,FoundationOne CDx 为同时获批的伴随诊断。


TMB的影响因素
尽管TMB是一个很有前途的生物标记物,但仍有一些问题存在,其可被很多因素所影响。包括不同癌种,内在遗传/分子因素,肿瘤微环境改变,外界致癌原,不同检测方法和不同界值都可能造成 TMB 缺乏异质性,而使之不能作为准确的反应预测因子。

肿瘤类型:TMB-H的定义或临界值、TMB变异
检测样本:样本质量、样本数量
检测方法:Panel大小、测序深度、覆盖范围、WES
生物特征:异质性、致癌原

TMB 在不同瘤种,生物特征和患者特征都有不同,并和拷贝数变异(CNV)也具有一定的相关性。


TMB检测方法

目前行业内公认的TMB检测的金标准是对肿瘤和匹配的“正常”组织进行全外显子组测序(WES,whole exome sequencing),以去除生殖系变异。但考虑到经济成本,目前市场上大多数常以大panel作为TMB检测的替代方案,为准确性考虑,其覆盖范围应 ≥ 1.0 Mb,测序深度 ≥ 500×。

知名大panel就是2017年底在美国获批的Foundation One CDx(324基因)和MSK-IMPACT (468基因),被证实能达到与WES高度的相关性。

然而,这种高度相关性只是针对某一癌种而言的。TMB 的中位值和分布范围在不同癌种中有所不同,因此,在各个癌种中分别确定界值十分重要,不同靶向测序 panel 的 TMB 不能通用。

综上在使用TMB时,应结合瘤种、人口特征、基因特征和检测方法综合解读。此外,相较于采取有限单一的生物标志物,当TMB与PD-L1等其他生物标志物联合使用时,TMB可能发挥其最大的用处,这也是筛选免疫获益人群的更好方法。


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目前TMB作为临床生物标记物的真正有效性仍在临床试验中进行评估,还需要更多的数据和证据来支持这种生物标记物在病理学实践中的常规实施。

TMB计量法标准化是行业内各方都在积极推动的目标,且使其标准化也将极大地促进TMB作为常规生物标记物应用于临床实践。

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