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TGF-β信号通路 — — 干细胞更新、分化以及肿瘤研究的重要通路

作者:翌圣生物科技(上海)股份有限公司 2011-07-22T00:00 (访问量:12563)

干细胞研究之四:TGF-β信号通路抑制剂

TGF-β(转化生长因子)信号通路在调控干细胞活性和器官形成中发挥着重要的作用,当TGF-β信号通路各成员活性未激活时,体内会自发性发生多种癌症,这表明TGF-β定向调节干细胞对癌症形成也具有不可或缺的功能。TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子,其中有TGF-β s,活化素(activin)inhibins和骨形态发生蛋白(BMPs) 。下游的跨膜TGF-β受体是多个SMAD蛋白,这些蛋白是TGF-β超家族信号传递的重要调控分子,并在不同层面上受多种多样精确的调控。

TGF-β可抑制多潜能造血祖细胞的增殖,促进神经前体细胞的谱系传递和阻止上皮肿瘤细胞生成。与之相反,BMPs阻断ESCs的神经分化和促进小鼠ESCs的自我更新。体内ESCs和肿瘤直接暴露于TGF-β家族成员,因此生长因子和胞内信号通路间的串话可能决定了干细胞的全能性及分化状况。

TGF-βTGF-β II型受体(TGF-β RII)结合后,再激活募集TGF-β I型受体(TGF-β RI)组合后形成二聚体形式的受体复合物。TGF-β RII磷酸化TGF-β RI的甘氨酸-丝氨酸富集区域(GS序列)并活化TGF-β RI的丝氨酸/苏氨酸活性。活化的TGF-β RI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种,分别是(a)受体调节的Smads R-Smads):Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8; (b)共调节Smads: Smad 4 and Smad 10;c)抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7Smad 2,Smad 3参与TGF-β和活化素信号通路,而Smad 1Smad 5Smad 8调节BMP信号通路。R-Smads Smad 4 主要位于细胞质中,它们的活性主要受衔接蛋白调节,如Smad锚定受体激活蛋白(SARA)和ELFSmad 2Smad 3直接被TGF-β RI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物(R-Smad/C-Smad)。这些复合物转运至细胞核,核内Smad蛋白与同源DNA结合,吸附力较低,但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。Smad 3 Smad 4 结合于称为SBEDNA序列,而Smad 2 通过与Smad 4 的相互作用与DNA复合物反应。Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态调控具重要意义。

7 TGF-β受体激酶信号通路抑制剂

货号

产品名称

首要靶点

规格

目录价

566405

Smad3 Inhibitor, SIS3

Smad3                                1 mg            2004    

Description细胞渗透性吡咯并吡啶类(pyrrolopyridine)化合物,选择性抑制TGF β1依赖性的Smad3磷酸化作用和Smad3调节的细胞信号通路,对Smad2, p38 MAPK, ERK, or PI 3-K信号传递无影响。

616456

TGF-ß RI Inhibitor VSD-208

TGF-ß RI/ALK5                        2 mg            1688

Description细胞渗透型蝶啶化合物,具阻断TGF β信号通路和抗肿瘤活性。属于TGF-ß RI/ALK5 激酶的高效、可逆性的选择性抑制剂,只在高浓度(≥867 nM)时抑制p38a, MAPKAP, PKD p38a活性。体内体内都可抑制TGF β介导的细胞功能。

616454

TGF-ß RI Kinase Inhibitor IVA83-01

TGF-ß RI ALK-4/5/7                    2 mg            2019

Description细胞渗透型三取代吡唑类化合物选择性抑制ALK-4/5/7介导的细胞信号通路,不会抑制ALK-1/2/3/6活性。在浓度为1µM的情况下抑制HaCaT 细胞中TGF-β诱导的Smad2磷酸化和NMuMG 细胞的上皮-间质细胞转化。

616459

TGF-ß RI Kinase Inhibitor VIIISB-525334

TGF-ß RI/ALK 5                        2 mg           1484

Description细胞渗透型quinoxaline化合物,高效选择性抑制TGF-ß RI ALK 5  活性,属于ATP竞争性抑制剂。与ALK 5相比,对ALK-4的抑制活性低4倍,而对ALK2/3/6几乎无活性。在浓度为1µM的情况下抑制HaCaT 细胞中TGF-β诱导的Smad2磷酸化和NMuMG 细胞的上皮-间质细胞转化。有效阻断TGF-ß 1诱导的 Smad2/3 激活( >95%)、核酸定位以及 TGF-β1依赖性的p3TP-ARE-荧光素酶转录活动。

8 TGF-β信号通路研究小分子组合(set: 3 compounds

产品货号

产品名称

规格

目录价

产品特点

00-0038

Stemolecule™ TGF-β Signaling Pathway Modulator Set

1 set

3825

囊括3个调节TGF-β信号通路的细胞渗透性小分子化合物;所有化合物的质量都经过严格检测(HPLCMSNMR);

产品组分

简要说明

Stemolecule™ SB431542 (Cat.No.04-0010)选择性抑制TGF-β RI激活素受体样激酶ALK5ALK4ALK7.抑制TGF-β诱导的人骨肉瘤细胞增生。

Stemolecule™ A83-01 (Cat.No.04-0014) :选择性抑制TGF-β RI激活素受体样激酶ALK5ALK4ALK7。比SB431542具更强的抑制ALK5活性。可防止<, SPAN lang=EN-US> Smad2/3蛋白的磷酸化和TGF-β诱导的生长抑制。对ALK-1,-2, -3, -6 MAPK具微弱的抑制能力。

Stemolecule™ ALK5 Inhibitor (Cat.No.04-0015) :选择性抑制激活素受体样ALK5的活性。

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冻干粉:4°C 避光保存;一旦重溶后,-20°C避光保存;

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