WRN基因编码一种RecQ解旋酶（WRN蛋白），具有DNA解旋酶和外切酶活性，参与DNA修复、复制、端粒维持和基因组稳定性维护。WRN突变导致维尔纳综合征（Wernersyndrome），表现为早衰和癌症易感性。
合成致死效应：在微卫星高度不稳定（MSI-H）或同源重组缺陷（HRD）的癌症中，WRN缺失通过合成致死效应选择性杀伤癌细胞。例如，MSI-H肿瘤依赖WRN维持基因组稳定，抑制WRN可导致DNA损伤累积（Behanetal.,2019）。癌症治疗潜力：MSI-H常见于结直肠癌（15-20%）、子宫内膜癌（30%）和胃癌（20%）。WRN抑制剂可能成为这些癌症的精准疗法。
小分子抑制剂：高通量筛选发现多个WRN抑制剂候选分子，如VX-970（针对ATR-WRN通路）和NSC19630（优先抑制WRN解旋酶活性）。
基因编辑技术：CRISPR-Cas9敲除WRN在MSI-H细胞系中显示显著生长抑制（Kategayaetal.,2021）。
临床前研究：PDX模型显示WRN抑制剂联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）增强抗肿瘤效果（Liebetrauetal.,2022）。
脱靶效应：WRN在正常细胞中参与DNA修复，需优化抑制剂选择性。
耐药机制：研究显示MSI-H细胞可能通过上调替代修复通路（如ATM）产生耐药性。联合疗法：探索与PARP抑制剂、化疗或免疫疗法的协同作用。
WRN靶点在MSI-H癌症治疗中展现出显著潜力，尤其在合成致死策略下。当前研究集中于抑制剂开发与联合疗法优化，但需克服选择性毒性及耐药性挑战。未来方向包括临床试验推进及新型生物标志物探索.
