发表期刊:Communications Biology
发表时间:2021年4月
影响因子:6.268
合作客户:上海交通大学医学院附属仁济医院
研究背景
小菌落突变株(SCV)是一种具有独特表型及致病特征且生长缓慢的细菌亚群,目前已发现SCV与植入性相关的葡萄球菌感染有着明确联系。由于长期以来导管和许多其他类型的植入性医疗器械引起的感染,被认为是危及生命的医院脓毒症的主要来源,目前迫切需要阐明SCV在导管相关感染发生中的作用机制。
研究结果表明,表皮葡萄球菌稳定型SCV的突变影响到了各种代谢过程。由于能够快速自溶并且释放eDNA,SCV表现出更强的生物膜形成能力。当SCV与NC共同感染时,SCV可以促进NC的体外生物膜形成和体内存活。本课题为甘氨酸营养缺陷型表皮葡萄球菌SCV在持续性感染中的作用提供了新的思路。
研究结果
1.在表皮葡萄球菌为主的导管感染中SCV呈现高流行率
在同一葡萄球菌感染病例中,SCV通常伴随着正常型NC一同出现(41/50,82%)(图1b)。然而大多数SCV的表型并不稳定,在传代培养后很容易恢复成正常大小的菌落(Rev)。因此50个案例中只有8个是稳定型的SCV。
图1. 从临床病例中收集SCV
2.表皮葡萄球菌稳定型SCV具有更强的生物膜形成能力
表型分析显示,稳定型SCV的生物膜形成能力比NC更强(图2a)。此外,在稳定型SCV中也观察到了侵入人类A549细胞和附着于非生物聚苯乙烯表面的能力(图2b、c),而表皮葡萄球菌 Rev表现出与NC相同的表型。由于细菌附着能力与其理化性质密切相关,实验发现稳定型SCV的zeta电位比NC更偏阳性。因此稳定型SCV的附着能力增加可能是细菌和带负电荷的基质之间排斥力降低所致。
图2. 表皮葡萄球菌稳定型 SCV的表型改变
3.表皮葡萄球菌稳定型SCV的基因突变和相关代谢紊乱涉及到了广泛的细胞代谢过程
代谢分析的PCA结果表明(图 3c),表皮葡萄球菌NC和稳定型SCV两组明显分开,表明稳定型SCV的代谢水平上发生了显着变化。筛选出的39种差异代谢物(DEM)中,28种在表皮葡萄球菌稳定SCV中上调,11种下调(图3d),其中氨基酸及其衍生物占大部分(16/39,41%),其次是核苷酸及其类似物(9/39,23%)。而葡萄球菌细胞壁五肽交联桥的主要成分甘氨酸的含量显着降低,此外丙酮酸和乙酰辅酶A的含量也显着上调。
STITCH的关联网络证明移码突变有可能对相关代谢物产生巨大影响。在图中(图3e),甘氨酸的浓度异常降低而大多数DEM的浓度增加,与移码 SERP1287基因相互关联,其产物是催化甘氨酸合成的丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(AGXT1)。此外,该网络还暗示乙酰辅酶A水平的急剧增加可能归因于odhA和accA的突变(图3e),这两者都催化了乙酰辅酶A的下游分解反应。由于乙酰辅酶A对丙酮酸脱氢酶复合物的抑制作用,丙酮酸可能因此积累。
图3. 表皮葡萄球菌稳定型 SCV 的基因组学分析和代谢组学分析
4.功能失调的甘氨酸生物合成是导致表皮葡萄球菌稳定型SCV生长缓慢的原因
基因组学和代谢组学分析表明,表皮葡萄球菌稳定SCV的缓慢生长可能是由于甘氨酸短缺造成的。在革兰氏阳性葡萄球菌中,甘氨酸也是肽聚糖交联桥的组成部分,其缺乏会阻止肽聚糖交联,从而降低细胞壁的构建速度。
补充甘氨酸可以将TAMRA 信号恢复到与NC 相同的水平,但对NC没有影响,表明甘氨酸短缺确实通过降低肽聚糖连接率对稳定型SCV生长产生负面影响。
图4. 外源性甘氨酸对表皮葡萄球菌稳定型SCV生长和肽聚糖连接率的影响
5.表皮葡萄球菌稳定型SCV释放的细胞外DNA(eDNA)能够促进生物膜的形成
图5. 细胞外 DNA (eDNA) 释放的增加促进了表皮葡萄球菌稳定 SCV 的生物膜形成
6.稳定型SCV可促进导管相关感染的物种共同生存
尽管细胞活力下降,表皮葡萄球菌稳定型SCV能够提供生存优势,使整个群体受益。在初始接种剂量下,稳定的SCV对体外NC生物膜形成的影响相当显著(图 6a)。当稳定型SCV 和 NC 在小鼠导管感染模型中共感染时,从植入的导管和周围组织中回收的细菌 CFU 显著高于稳定型SCV 或NC独立感染时的数量(图 6b)。
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