白细胞介素15（interleukin-15，IL-15）是一种可溶性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞和NK细胞，并介导这些细胞的增殖和存活，由于IL-15在抗肿瘤、促炎症、抗感染中的重要作用，逐渐成为制药企业追捧的新秀。下面我们一起来认识下IL-15。
IL-15的发现
1994年IL-15被Burton 和Grabstein两个不同的实验室同时报道，认为其是T细胞生长因子。
IL-15介导的信号通路
IL-15细胞内信号通路[1]
在一种情况下（右），IL-15与其在抗原呈递细胞上表达的高亲和力IL-15Rα结合，并反过来呈递给IL-2 /15Rβγ异二聚体，随后，效应细胞的激活可以通过三种不同的途径进行：1）涉及JAK / STAT激活，磷酸化的STAT蛋白形成异二聚体，然后转运至细胞核进行转录激活；2）将Shc募集到IL-2 /15Rβ链上的磷酸化位点，然后激活Grb2；3）Grb2可以沿着PI3K途径继续磷酸化Akt，或者可以结合鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS激活RAS–RAF，最终激活MAPK。
在另一种情况下（左），在肥大细胞中，IL-15通过独特的受体链IL-15RX发出信号，从而激活JAK2 / STAT5途径。IL-15还可以与常见的γ链结合，以通过Tyk2 / STAT6传递其信号，从而启动生存（Bcl-XL）和Th2免疫应答。使用抗IL-15R抗体的可防止IL-15通过其受体结合和发出信号。靶向JAK / STAT途径的抑制剂可防止STAT异二聚体活化和转运至细胞核。蛋白酶体抑制剂如硼替佐米可防止NF-κB和Myc的活化。值得注意的是，这些疗法都靶向恶性细胞中的IL-15信号传导，但这可能对依赖IL-15的正常细胞产生影响。
IL-15的免疫调节作用
IL-15具有广泛的免疫调节作用，能够参与调节T细胞，特别是NK细胞、记忆性CD8+T细胞的存活、增殖与功能。IL-15对免疫细胞的最重要作用以及可能参与抗肿瘤的免疫反应如下图：
IL-15的抗肿瘤活性[2]
IL-15与IL-2，谁更胜一筹？
IL-15与IL-2结构十分相似，同属于螺旋型细胞因子家族。IL-15的异三聚体受体与IL-2受体共用IL-2R/IL-15 Rβ（CD122）和共同γc链(CD 132)，由于这些共同的受体成分和共用JAK 1/JAK 3/STAT 5信号通路，IL-15与IL-2具有相同的功能，包括刺激T细胞增殖、产生细胞毒性T淋巴细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白以及NK细胞的产生和持续存活。
然而，在许多适应性免疫应答中，IL-2和IL-15具有独特且常为竞争性的作用。主要有以下四点：
1、Tregs细胞的调节激活需要IL-2，而非IL-15。
2、与IL-15相反，IL-2通过激活诱导的CD8 +效应T细胞的细胞死亡从而抑制T细胞反应。
3、IL-15对NK、效应细胞CD8+和记忆表型CD8+T细胞的分化起着必不可少的作用。
4、临床前研究标明，IL-15与IL-2的毒性不同，与IL-2相比，IL-15几乎观察不到血管毛细血管渗漏。
这些因素使得IL-15成为肿瘤免疫策略中更具潜力的细胞因子。
IL-2与其受体IL-2R的相互作用对比IL-15与其受体IL15R的相互作用[3]
IL-15的药物研发
国内尚无IL-15靶点产品上市，尚处于临床试验阶段。国内在研公司为恒瑞医药，SHR-1501（IL-15融合蛋白）为恒瑞医药公司的自主研发产品，于2019年5月14日获批开展SHR-1501临床试验。此外，SHR-1316将联合SHR-1501（PD-L1单抗药物）用于治疗失败的晚期恶性肿瘤患者。BJ-001是博际生物自主研发并拥有全球**的世界首个肿瘤靶向性IL-15融合蛋白。2019年12月4日，BJ-001已经在美国得克萨斯圣安东尼奥市的Next Oncology临床中心成功地完成了第一例病人首次给药。
国外有多个IL-15靶点产品仍处于临床试验阶段，其中最值得关注的是IL-15超级激动剂ALT-803，为IL-15蛋白N72D突变后结合IL-15Ra及IgG1Fc共同表达的融合蛋白，能够同时靶向IL-2和IL-15Rβγ途径，由Altor BioScience公司研发。一项1期临床实验显示，Nivolumab (PD-1抗体，Opdivo)联合ALT-803治疗转移性非小细胞肺癌的能够明显延长患者长期生存。另一个值得关注是BNZ-1，是IL-2、IL-9和IL-15的多细胞因子抑制剂，由Bioniz生物制药公司研发，I/II期临床试验显示，BNZ-1治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤具有良好的安全性和有效性。
目前，科研及早期临床研究，大部分采用原核表达蛋白试剂。真核表达是近年来常用的一种表达重组蛋白的手段，它补充了一些原核蛋白表达系统中所缺乏的功能，利用真核表达系统可诱导高效表达，表达出的蛋白更具有天然活性而不是降解或是形成包涵体。而哺乳动物细胞表达的真核蛋白与天然蛋白的结构、糖基化类型和方式几乎完全相同，并且在蛋白合成起始信号、加工、分泌等方面具有独特优势。
国内做蛋白的厂商大部分系原核为主，北京同立海源生物是一家成熟的GMP级重组蛋白研发生产企业，十余年专注哺乳动物细胞表达真核蛋白研发，具备多个品种械字号体外诊断试剂的生产资质，制药级生产车间和药用包材，保障了产品的高性能和高稳定性，支持细胞药物研发企业申报临床，在业内取得了良好的品牌效应。
结语
以免疫细胞因子作为肿瘤免疫治疗的靶点已经成为药物研发的热点，比如IL-6、IL-2抑制剂。IL-15从发现至今，已有二十余年，靶向IL-15潜在抑制剂均处在研发当中，探索IL-15抑制的治疗潜力之旅还远未结束。谁能成为首个上市的IL-15抑制，我们拭目以待。
以上就是IL-15的故事，希望各位小伙伴能够喜爱，如有疑问，欢迎后台交流，谢谢！
参考文献
1. Anjali Mishra, Laura Sullivan and Michael A. Caligiuri. Molecular Pathways: Interleukin-15 Signaling in Health and in Cancer, Clinical Cancer Research, 2014, 20(8). DOI: 10.1158/1078-0432.
2. Marek Jakobisiak, Jakub Golab, Witold Lasek, Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy, Cytokine & Growth Factor Reviews, 22(2), 2011. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2011.04.001.
3. Jason C. Steel, Thomas A. Waldmann, John C. Morris, Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer, Trends in Pharmacological Sciences, 33(1), 2012. https://doi.org/10.1016/j.tips.2011.09.004.
4. Margolin K, Morishima C, Velcheti V, Miller JS, Lee SM, Silk AW, Holtan SG, Lacroix AM, Fling SP, Kaiser JC, Egan JO, Jones M, Rhode PR, Rock AD, Cheever MA, Wong HC, Ernstoff MS. Phase I Trial of ALT-803, A Novel Recombinant IL15 Complex, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5552-5561. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0945.
5. ClinicalTrials.gov.
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